医药生物行业疾病专题报告（四）~双抗在自免领域潜力大重点关注靶点选择及临床前优化-251111

免疫系统通过免疫细胞识别“自我”形成免疫耐受，通过免疫细胞识别“非我”抗原形成免疫应答，从而发挥免疫系统监视、防御、调控的功能，维持免疫系统内环境的稳定，但机体在某些因素的影响下错误的将“自我”识别为“非我”，使得自我免疫耐受功能和免疫细胞调控功能异常，诱发免疫细胞持续性的错误攻击正常细胞、组织或器官，进而造成患者持续性的局部或全身型炎症反应，成为自身免疫病。

根据美国自身免疫相关疾病协会（AARDA），截至2024年7月现已发现151种自身免疫病，几乎可以影响身体的任何部位。根据症状表现可分为器官特异性自身免疫病及全身性自身免疫病。其中器官特异性自身免疫病通常指自身抗体或淋巴细胞直接损伤靶器官/腺体细胞引起的局部或特定器官的免疫性反应（例如肾小球肾炎)，或通过对靶器官/腺体正常功能的过度刺激或抑制（例如桥本甲状腺炎）。而全身性自身免疫病由针对多种器官和组织靶抗原的自身免疫反应引起，患者的病变可见于多种器官和组织（例如多发性硬化症）。

自身免疫病患者人群庞大，预计全球有5亿以上的自身免疫病患者，占人口总数的5%-8%，且近年来患病人数呈现不断增长的趋势，现已成为除心血管疾病、癌症以外威胁人类健康的第三大疾病。
2023年在Lancet刊登了一篇在英国开展的关于自身免疫病的大规模流行病学研究结果，研究人数超过2200万人，研究时间近20年（2000.1.1-2019.6.30）。该研究结果表明，19种常见的自身免疫病的患病人数持续增加，这些疾病在研究期间总计影响10.2%的人口（13.1%的女性和7.4%的男性）。
以下为常见自身免疫病的患病率及年发病率统计，按全球存量患者数量从高到低：特应性皮炎、COPD、哮喘、银屑病、强直性脊柱炎等，其中前四均为全球患病病人数超亿人的疾病。国内自免适应症存量患者数量从高到低：COPD、特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎伴鼻息肉、干燥综合征等。从发病率来看，IgA肾病、系统性红斑狼疮在我国发病率更高。

根据FutureMarketInsights的统计，全球自身免疫性疾病治疗市场预计到2025年将达到1686亿美元，到2035年将增长至2262亿美元，期间以3.0%的复合增长率增长，该期间的增长将由风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病的患病人数增长驱动。
根据Insight数据，2019-2023年我国自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由25亿美元增长至40亿美元，期间年复合增长率12.5%，预计2024-2032年我国自身免疫疾病治疗药物行业市场规模由50亿美元增长至263亿美元，期间年复合增长率23.3%。

抗体（Immunoglobulin,lg）是B淋巴细胞分泌的特异性结合入侵抗原的Y型蛋白质，特异性识别病原体（如病毒）的抗原表位，中和外来物质，清除病原体或受感染细胞。人体内通常存在5种抗体，分别为IgM、IgD、IgG、IgE及lgA，其中IgG是人体中最常见的一类抗体，半衰期长、是抗体药物的主要模板。所有lg的单体结构均由两条重链（H链）和两条轻链（L链）组成，重链之间及重链和轻链之间由二硫键链接。
IgG是血清中最主要的Ig，含量占总lg的65%-75%。人源IgG包含IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亚型。这四个亚类的比例分别为60%、32%、4%和4%。不同亚型的IgG在抗体介导细胞效应及半衰期上有明显差异。IgG1和IgG4是双抗中最常用的抗体骨架，其中IgG4由于其本身较小的ADCC效应，可以减少T细胞的非特异性激活，因此其在自免疾病治疗中有特别的优势。

双特异性抗体（BsAb）是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位，简称双抗。双抗概念在1960年首次提出，1975年杂交瘤技术的发明使得双抗的生产成为可能，1983年Milstein等人首次使用杂交瘤技术生产出非对称结构的双抗。1996年首个解决链间错配问题的技术Knob-into-holes问世，大大提高双抗生产的成功率。

截至2024年底，全球已累计批准19款双抗药物，尽管其中一款于2017年退市，但该产品已于2025年被EMA重新批准上市，根据PrecedenceResearch报告统计显示，2024年全球双抗药物市场规模已突破124亿美元，未来十年全球双抗药物市场规模将以44.2%的复合年增长率增长，到2034年市场规模将达到4848亿美元。

双抗有多种形式，按是否存在Fc区域在结构上可分为含Fc片段的双抗（IgG样双抗）和不含Fc片段的双抗（非IgG样双抗）。
非IgG样双特异性抗体：非IgG样双抗通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元结合在没有Fc区域的分子上。此结构可避免链交联问题，通过单链抗体与短肽连接构成多种形式。该类抗体相对分子质量普遍较小，易通过组织屏障，在体内可以较快地定位至特定抗原结合区域，减少非特异性。非IgG样双抗主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制。但缺乏Fc区域也造成一些缺点，如无法结合Fc受体介导体液中循环利用，在体内药物清除较快，血液半衰期短，需要多次给药达到有效剂量。剂量的增加以及间隔周期的缩短极大的增加该种双抗的治疗费用，是否诱导耐受目前也还未有一致的结论。
IgG样双特异性抗体：IgG样双特异性抗体是将两个不同靶点的抗原结合单元组合而成的IgG形态双抗，其具有Fc片段，可以发挥Fc介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用，且IgG样双抗通过Fc片段与其受体结合，半衰期相对更长。同时，带有Fc区域的双抗形式更容易纯化，另外Fc段的存在也会影响双抗的生物活性和亲和力，增加双抗分析和检测的难度。

双抗发挥作用可以通过以下六种机制：双抗可以通过跨细胞桥接在不同细胞之间建立物理连接，常用于靶向活化T细胞；受体顺式桥连可引起受体信号的交联和相关激活；In-cis拮抗作用阻断受体结合，可阻止通过受体复合物的信号传导；piggybacking双抗一端可与屏障结合促进受体穿过屏障易位到另外不可接近的隔室，在该隔室中另一端发挥功能；双抗还可以发挥定位作用，激动型抗体通过另一端的肿瘤靶向特异性，可将激动性机制限制于肿瘤标志物存在的位点从而限制脱靶效应；双抗还可以通过精确定位酶和底物充当辅因子模拟物。

带有Fc的双抗技术平台包括TrioMab、CrossMab/KIH、DVD-Ig、IgG-scFv、FIT-Ig、mAb-Trap等。不带有Fc的双抗技术平台包括BiTE、DART、TandAb、ImmTAC、TriKE等。

国内药企已经建立多种双抗平台，既有类IgG平台，也有不含有Fc的片段型平台，构建技术既有Fab融合、纳米抗体融合、ScFv融合，也有带电氨基酸突变和二硫键改造。
由于KIH技术专利已过期，因此目前大部分国内药企解决重链间错配主要采用该方法，还有部分已迭代至电荷突变，而解决轻链与重链间错配的CrossMab技术专利尚未到期，因此国内药企的含Fc段的双抗平台的差异主要体现在轻重链错配的解决方案，Fab融合、ScFv融合、VHH融合、VH/VL替换Fab、电荷改造、二硫键改造和CH1/CL替换等策略。而对于不含Fc段的平台亦有健能隆的ITab和普米斯生物的Fab融合VHH加HAS抗体的平台。

强生的mathsfBCMAtimesmathsfCD3双抗Teclistamab(已被获批治疗经过至少四线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者)成功治疗了一名多种治疗无效(前期治疗包括羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和阿尼鲁单抗未能充分控制症状）的SLE女性患者。短期Teclistamab治疗通过耗竭长寿浆细胞和记忆B细胞，迅速且无需药物的实现SLE的完全缓解。治疗过程中出现的不良事件包括2级细胞因子释放综合征、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。
除此之外，Teclistamab在四名对五种以上免疫抑制剂（包括利妥昔单抗）抵抗的自身免疫病患者中也表现出良好疗效，治疗后所有患者均停用免疫抑制剂，皮质类固醇也停用或减量，所有四名患者的疾病活动度均有改善，具体改善包括皮肤疾病评分、干燥症疾病活动指数、皮肌炎疾病区域和严重指数、类风湿关节炎的疾病活动评分等。

2025年6月12日我国科学家施均教授团队报道mathsfBCMAtimesmathsfCD3双抗（CM336）治疗两例经CD19CART细胞治疗后复发的自身免疫性溶血性贫血患者的疗效，两例患者接受CM336治疗后病情迅速好转，分别在第13天和第19天达到部分缓解，血红蛋白水平分别在第17天和第21天恢复正常。CM336用药后6个月进行的最新随访显示，两例患者仍处于持续缓解状态。
CM336诱导的TCE使2例患者出现急性期反应，C反应蛋白水平出现无症状的一过性升高，并在第3-7天达到峰值，CM336治疗还使外周血B细胞和游离轻链在第2周前迅速清除，并使骨髓浆细胞和B细胞在第12周前大量清除，这些研究结果提供了令人鼓舞的证据，证明靶向BCMA的TCE可有效治疗经CD19CART细胞治疗后的多药难治性自身免疫性溶血性贫血复发。

基于IT试验中双抗在自身免疫疾病中的潜力，自2024年下半年开始，自免双/多抗领域就诞生了多笔BD交易，其中5笔交易以NeWCo的模式达成，最多的是TCE治疗自免领域，在此领域中诞生了多项BD大单。其中同润生物的CD3/CD19双抗CN201授权默沙东，达成7亿美元首付款+6亿里程碑付款的首付款高占比的BD交易。

B细胞在骨髓和外周淋巴器官中发育，主要阶段及其表面抗原表达如下，CD19在所有B细胞发育阶段（包括浆细胞）均有表达，是B细胞的重要标志物；CD20从未成熟B细胞到记忆B细胞阶段表达，不在浆细胞上表达；CD38在活化B细胞和浆细胞上高表达，是浆细胞标志物之一；BCMA主要在部分成熟B细胞和浆细胞上表达，参与浆细胞的长期生存和维持；BAFF-R在过渡性B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞上表达，对维持外周B细胞的数量和功能至关重要。

B细胞通过多种机制在自身免疫疾病中发挥了重要作用，B细胞功能的异常或失调可能导致免疫系统的平衡破坏，诱发或加重自身免疫疾病。因此一定程度上清除致病B细胞可治疗自身免疫疾病。
在过去的三十年中，使用CD20单抗利妥昔单抗的B细胞耗竭疗法彻底改变重度或难治性自身免疫病的治疗，利妥昔单抗也被批准用于类风湿性关节炎（RA）ANCA血管炎和寻常型天疱疮，并被广泛用于系统性红斑狼疮（SLE）和免疫性血小板减少性紫癫（ITP）的标签外用药。
然而还有相当比例的患者（高达30%)对利妥昔单抗无响应，特别是在B细胞未能完全耗竭或浆母细胞和转换记忆B细胞再增殖的情况下，另外B细胞也可以通过内在机制（缺乏CD20表达和抗原调节）或外在机制（如限制血管进入效应细胞）从而逃避CD20单抗的B细胞耗竭作用。为了进一步清除自免患者体内的致病B细胞，后续又开发了TCE、CART及HSCT疗法，耗竭深度依次递增，但产品制备时间更长、治疗过程更复杂。TCE疗法因为其产品可统一化且应用于自免疾病治疗已被验证而受到目前市场的青睐。

T细胞衔接器（T-CellEngager,TCE）疗法是一种通过双特异性抗体或三特异性抗体将T细胞与靶细胞结合，从而激活T细胞攻击靶细胞的免疫疗法。相较传统单抗，TCE可更持久的清除B细胞，覆盖其全生命周期（如CD19靶向）或成熟阶段（如BCMA靶向）。另外通过结构设计（如低亲和力CD3臂、空间构象位阻等）降低CRS风险。最后作为“现货型”疗法，无需个体化制备，可皮下注射，患者依从性优于CAR-T。
但TCE在自身免疫疾病中也面临一些挑战：由于自身免疫病患者处于免疫异常激活状态，因此T细胞和B细胞处于异常活跃状态，CD3引起的T细胞高度激活产生的CRS风险大大加强，另外血浆半衰期短及抗药抗体的产生也是TCE在药物设计策略及临床前需要考量的因素。

目前，全球范围内针对自身免疫性疾病的TCE研发管线，主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等靶点组合，整体看基于CD19的靶点项目最多（这可能由于CD19覆盖了B细胞所有生命周期，更深度的耗竭B细胞）,BCMA和CD20两个靶点项目数量相当，几乎所有管线处于临床丨期阶段。
目前mathsfCD3timesmathsfCD19TCE中在自免开发进度最快的是安进已上市的Blinatumab,该分子已在MyastheniaGravis、SLE和RA适应症中进行开发。
2024年4月26日，GeorgSchett教授在NatureMedicine期刊发文，通过使用mathsfCD19timesmathsfCD3双抗-Blinatumomab（贝林妥欧单抗）成功治疗了6名难治性类风湿性关节炎患者，六名患有活动性重度RA的多重耐药患者，已接受多次治疗，包括甲氨蝶呤、来氟米特、TNF抑制剂和JAK抑制剂，另有5名患者接受过IL-6抑制剂治疗，三名患者接受过阿巴西普和利妥昔单抗治疗。
结果显示，低剂量的Blinatumomab治疗成功导致了B细胞耗竭并伴随T细胞数量减少，6名患者的类风湿性关节炎临床疾病活动迅速下降，超声和FAPI-PET-CT成像诊断显示，患者的滑膜病变得到改善，并降低了自身抗体水平，高维流式细胞术分析B细胞显示，免疫系统实现重置，激活的记忆B细胞被非类别转换的IgD阳性未成熟B细胞所取代，因此BiTE可能从根本上阻断像类风湿性关节炎这样的疾病中的B细胞介导的自身免疫，从而帮助难治性耐药患者缓解病症。另外整个治疗过程是安全的，首次输注时出现短暂的体温升高和急性期蛋白增加，但未出现治疗相关细胞因子风暴的迹象。
目前Blinatumomab针对成人系统性红斑狼疮和成人难治性类风湿关节炎的Ⅱ期研究已启动。
现在开发的mathsfCD3timesmathsfCD19的双抗适应症多集中在SLE，且各产品均有不同的设计策略，大体可分为包含Fc段（即具有较长半衰期）：RO7507062、YK012、CN201、ABO2203、ATG-201及Xmab657，不包含Fc段（半衰期较短）:Blinatumomab、CLN-978及A-319。除此之外，CLN-978的CD19具有极高亲和力，YK012采用IgG4作为分子主干，ABO-2203特异性的递送设计、ATG-201的空间位阻设计都对抗体发挥更好的疗效，具有更好的安全性做出了理性设计，各公司的CD19与CD3之间亲和力的倍比关系也均不同。
CD19分子表达在B细胞的全生命周期，但在浆细胞中CD19的表达下调，浆母细胞和短命浆细胞中mathsfCD19^mathsflow的细胞比例远远大于不表达CD19分子的细胞，因此开发CD3×CD19的TCE分子理论上可以将除浆细胞外的所有B细胞清除，如果CD19的亲和力极强则有机会可将分泌特异性抗体的浆母细胞和短命浆细胞清除，例如Cullinan开发的CLN-978。另外CD19端的极高亲和力也可以使其产品应用于CD19CART疗法失败的部分患者中。但同时对浆细胞的清除也会导致患者体液免疫的大部分功能缺失，易继发感染、肿瘤等不良反应。另外德琪医药开发的ATG-201中的空间位阻可以部分降低T细胞非特异性从而带来更好的安全性。
目前开发的mathsfCD3timesmathsfCD20双抗适应症集中在SLE和RA，且目前披露结构的双抗分子基本都包括Fc段。目前在研的有天广实自研的MSC303、神州细胞自研的SCTB35、罗氏的Mosunetuzumab、亿腾嘉和与Candid的GB261以及爱思迈自研的EX103。
其中进展最快的是罗氏开发的“1+1^n非对称双特异性抗体Mosunetuzumab,2025年6月罗氏披露了其皮下注射用于系统性红斑狼疮患者的Ib阶段的剂量递增研究数据。
结果显示：低剂量组的Mosunetuzumab给药后可以有效的降低B细胞的含量，在SLEDAI-2K评分方面，5mg组部分患者评分甚至降低到0，而在最高剂量组中，所有患者评分都降低，甚至部分患者评分降低到2，而对于初始评分较高的患者，270天评分能降低到6（中度至轻度）。Mosunetuzumab给药后，之前dsDNA抗体滴度为阳性的患者，多数dsDNA抗体滴度都有所降低，特别是对初始滴度较高的患者，其降低效果更明显。
安全性方面，4位患者发生CRS反应，都是1~2级，没有3级及以上CRS，并且多数患者基本上都是在初次给药时发生，最重要的是，没有患者出现ICANS反应。其他副作用方面，多数相对较轻，1位患者出现间质性肺炎，部分患者出现嗜中性白血球减少症。
Xencor开发的Plamotamab为^661+1format”，人半衰期约18天，SC给药约80%的生物利用度，并在分子设计上去除了Fc与FcR的结合能力。


Plamotamab的Ⅱ期研究已准备就绪，已在NHP非人灵长类动物中观察到活性和良好的耐受性，在临床I期研究中观察到95-99%的淋巴瘤患者外周B细胞耗竭，目前针对类风湿性关节炎的Ib/Ⅱa期临床研究已于2025Q2开始，包括快速评估在RA患者中的安全性及初始疗效、选定给药方案进行安慰剂对照试验，24周确定疗效终点，12周时进行中期疗效分析。预计2025年底获得初步临床数据。
CD20分子是B细胞清除疗法中最先研究的靶点，但由于其主要表达在除浆细胞以外的其他B细胞表面，这会导致分泌自身抗体的浆细胞不能被有效清除，从而造成B细胞清除深度不够的问题。另外，由于利妥昔单抗在SLE和RA中已被广泛应用，因此对于CD20单抗无反应或已耐受的患者，CD3×CD20TCE可能无法使用（如果CD20作用表位不同可能有一定疗效），以上均会造成CD3×CD20TCE药物的应用限制。
目前开发的CD3×BCMA双抗适应症比较多样，在研的有康诺亚&Ouro开发的CM336，岸迈生物&Candid开发的EMB-06，再生元开发的Linvoseltamb,强生的Teclistamab以及益科思特的YKST02。
强生开发的Teclistamab已在10名难治性自身免疫疾病患者（9人曾接受过利妥昔单抗治疗)中显示出良好的疗效，B细胞迅速清除，中位清除持续时间为157天，浆细胞也被有效清除，自身抗体水平显著下降，部分患者出现抗体转阴。
CD3×BCMATCE可实现更深程度的B细胞清除的同时也会大幅增加患者的感染风险。BCMA高表达在浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的B细胞,BCMA不表达在初始B细胞中，因此对初始B细胞的清除能力较差，但长寿浆细胞是自身抗体产生的主要细胞，靶向BCMA可以更彻底清除浆细胞，因此BCMAtimesCD3TCE可实现更深程度的B细胞清除。但由于浆细胞是抗体的主要分泌者，BCMA×CD3TCE治疗会导致患者免疫力极度下降，治疗过程中患者的感染风险将大幅提升，低丙种球蛋白血症是CD3timesBCMATCE中需要关注的不良反应。另外，长寿浆细胞清除会导致过往疫苗接种失败，从而增加患者的病毒感染风险。

目前已经出现多个分子组合以实现更深程度的B细胞清除，常见策略有在CD3*X(CD19、CD20、BCMA）TCE基础上加入共刺激分子（诺华的PIT565、惠和生物的CC312和百利天恒的GNC-038);在基础TCE中加入另一个B细胞抗原靶点（维立志博&Aditum的LBL-051和Candid&WuxiBiologics的CND319)。三抗/四抗的设计难度更大，具体体现在平衡筛选多个靶点的亲和力以及后续产品的纯化，另外B细胞更深程度的清除也意味着感染风险的大幅升高，两方面的平衡在以后的开发中更为重要。
除需要关注感染风险外，B细胞清除疗法有效程度还需要继续探讨，以上TCE的B细胞清除程度均以测外周血中浆细胞和CD19+5细胞的变化，但骨髓、淋巴结中的B细胞，不同自身免疫疾病患者的组织部位的自身抗体并未检测（RA患者的滑膜自身抗体，SLE分型患者的聚集部位自身抗体）。TCE治疗后患者是否能进行有效的免疫重建还需要继续探索。

MCE（髓系细胞衔接平台）通过募集髓系细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）来杀伤致病性B细胞或T细胞，实现对自免疾病的治疗。MCE相较TCE安全性较好（引发CRS等副作用的风险较低，安全性更可控）。
目前宜明昂科开发的mathsfCD47timesmathsfCD20双抗在SLE中的试验已公布部分临床结果。0.8mg/kg剂量组中57.1%（4/7）受试者SLEDAI-2K评分较基线降低geq4分，1.2mg/kg剂量组中83.3%（5/6）受试者SLEDAI-2K评分较基线降低geq4分。
除此之外，泽安生物与礼来就髓系细胞衔接平台治疗自身免疫疾病的开发达成战略合作，赛诺菲与DrenBio就DR-0201（Dectin-1×CD20）达成19亿美元的合作，以上表明MCE将成为有潜力的一种抗体开发形式。

近年来，基于对不同效应T细胞以及固有淋巴样细胞的新认识，可将固有免疫和适应性免疫归纳为3种主要的免疫效应类型。其中参与1型免疫应答的细胞主要由Th1细胞、ILC1、自然杀伤细胞和mathsfCD8^+mathbb1型细胞毒性T细胞（Tc1）组成，产生并释放干扰素-γ，进而通过激活单核/巨噬细胞帮助机体抵御微生物；2型免疫应答主要由Th2和ILC2以及Tc2细胞组成，此类细胞均可产生IL-4、IL-5和IL-13等2型细胞因子，这些细胞因子一方面能诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化，另一方面也能促使B细胞产生IgE，生理状态下用以抵御寄生虫感染；3型免疫应答主要由Th17细胞和ILC3介导，它们主要通过分泌IL-17、IL-22，募集中性粒细胞并诱导上皮细胞抵御微生物的侵袭，从而防止细胞外细菌和真菌入侵。

2型炎症的特征性细胞及细胞因子在所涉组织中分布不均，如在支气管黏膜中，IL-4、IL-5呈高度表达，而其基底膜增厚和杯状细胞增生提示IL-13的活性增加，在血液中则可检测到IgE，而EOS常聚集于粘膜下和痰液中。因此2型炎症反应主导的炎症性疾病包括特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、哮喘、慢性阻塞性肺病等。

目前2型炎症通路双抗开发的适应症也主要集中在哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病和慢性自发性荨麻疹。双抗的开发多围绕在Th2炎症通路的上下游靶点协同效应。

其中研发进度最快的是赛诺菲原研的Lunsekimig，目前处于临床II/I期阶段，临床丨期的临床结果表明其具有良好的安全性及耐受性，并在轻中度哮喘患者中表现出初步的疗效。Lunsekimig是一款双特异性TSLP/IL-13纳米抗体构建体，能够抑制两种细胞因子的功能，五聚体分子中的两个针对TSLP的不同表位结合，两个针对IL-13的不同表位，另一个与白蛋白结合以延长半衰期。在36名轻度至中度哮喘受试者皮下注射Lunsekimig400mathrmmg(mathsfn=24)或安慰剂(n=12)。单剂量lunsekimig和安慰剂组均报告了轻度或中度的TEAE。24名受试者中，有3名（12.5%)受试者测出低滴度的ADA，对Lunsekimig的安全性、药代动力学没有明显影响。
Lunsekimig单次剂量给药后FeNO从第8天到第29天显著降低，与基线相比变化为-40.9ppb，降低了2型哮喘生物标志物嗜酸性粒细胞、IL-5、Eotaxin-3/CCL26、TRAC（胸腺和激活调节趋化因子）/CCL17和IgE的水平，肺功能有明显的改善，尤其是在肺功能受损的参与者中表现尤为显著。
CM512是全球首款长效（TSLPtimesIL-13）双阻断剂，此前以NeWco方式授权海外，康诺亚持有海外标的公司30%的股权，CM512的半衰期长达70天，目前正在推进治疗中重度AD、哮喘、COPD、CRSwNP、慢性自发性荨麻疹等多项临床Ⅱ期阶段。
信达生物自研的IBI3002（TSLPtimesIL-4Rα）的中澳临床|期研究进行中，预计2025年下半年读出初步数据，已在哮喘患者中观察到初步的疗效信号。双抗靶向膜蛋白，产生大型免疫复合物的可能性较低，IL-4Rα为膜蛋白，理论上可以降低ADA的滴度，而如果靶向两种游离蛋白，则有可能产生AMG966一样的大型免疫复合物。

除对2型炎症通路中的上下游靶点间的协同效应探索外，也有2型炎症通路靶点与其他通路细胞因子之间协同效应的探索，如华奥泰生物自研的HB0056（IL一11timesmathsfTSLP)、CelldexTherapeutics自研的CDX-622(TSLPtimesSCF)、TriveniBio自研的WO2025166138A1(KLK7;KLK5;TSLP）、UCB在研的galvokimig（IL17A;IL17F;IL13）、诺华在研的WO2023209568A1（|mathsfL^-18times|mathsfL13）、强生和Proteologix研发的PX130(vertvert-22timesvertvert-13）以及优时比在研的donzakimig(vertmathsfL-22timesvertmathsfL-13rangle)。
其中UCB开发的两款针对特应性皮炎的跨炎症通路双抗galvokimig展现出突破性的临床疗效。在中至重度特应性皮炎成人患者的I/Ⅱa临床试验结果显示：在2a期试验中，患者（mathsfn=47）接受了galvokimig（scriptstylemathsfn=33)或安慰剂(mathsfn=14）。在第12周时，64.9%的galvokimig患者达到EASl75，而安慰剂组为12.3%；46.6%的galvokimig患者达到EASI90，而安慰剂组为3.5%。galvokimig也表现出可接受的安全性，18周后，galvokimig治疗中最常见的不良事件为鼻炎、咽炎、头痛、头晕和口咽疼痛。目前该药物的2b期临床试验即将开始。Donzakimig(vertmathsfL-22timesvertmathsfL-13rangle）同样针对AD研发，预计将于下半年公布Ⅱa期临床数据。
Celldex自研的mathttCDX-622可以优先中和可溶性SCF，而不是膜结合型SCF，SCF和TSLP的同时抑制可以减少组织肥大细胞和抑制2型炎症反应，对于过敏、炎症、自免和纤维化疾病都有治疗潜力。
Th2型通路介导的自身免疫反应的双抗开发主流开发方法为对2型炎症反应的上下游抑制以期望获得更强的协同效应。且目前双抗的适应症主要聚集在特应性皮炎、COPD、哮喘中，但以上三种适应症发病机制均较为复杂，加强对2型炎症通路的抑制不足以扩充覆盖人群。除此之外，目前多个临床证据表明抑制TSLP可能对特应性皮炎的治疗并无获益，因此TSLP与2型炎症通路靶点的联用更多获益在半衰期的延长上及原获益人群中的疗效深化，另外由于已有多个同靶点单抗进入一线治疗中，同靶点双抗无法作为后线治疗应用。

Th1细胞可介导1型炎症反应，可受到IL-12和其受体结合的信号刺激从而分泌|mathsfFN-boldsymbolgamma、TNF-α、IL-2等细胞因子，促进Th细胞的进一步增殖从而产生免疫效应。1型炎症反应通路发生异常可介导自免疾病，通常包括类风湿性关节炎，
1型糖尿病，多发性硬化症及炎症性肠病等。与1型炎症通路不同的是，Th17细胞受到IL-6、IL-23以及TGF-β1和其受体结合的信号刺激从而分泌IL-17（包括IL-17A和IL-17F）、IL-21、IL-22等细胞因子。Th17通路介导的自身免疫疾病与Th1通路重叠较多，包括银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症以及炎症性肠病。由于该部分研究成果较多，因此分适应症进行讨论。

目前针对两个通路开发最多的自身免疫疾病为炎症性肠病、化脓性汗腺炎以及银屑病。在目前炎症性肠病已公布的临床数据中，较有潜力的靶点为TL1A和IL-23，双抗中开发最多的是“TL1A×X“型。目前TL1A靶点还未有药物上市，但已有部分TL1A单抗公布临床数据（TEV-48574有一定优势），同时已有多个重磅BD交易围绕TL1A靶点。
目前双抗在炎症性肠病中已有部分临床数据披露，SOR102(V56B2)是Sorriso基于其Vorabodies技术开发的同时靶向TNF-α和IL-23p19的FIC口服抗体，通过胰蛋白酶可切割的linker将靶向TNF-α的单域抗体和靶向IL-23p19的单域抗体(V900)相连。1期临床试验结果显示，在ITT人群中，高剂量SOR102组实现Mayo评分临床应答和修订版Mayo评分临床应答的患者比例分别为56%和67%，而安慰剂组的比例分别为17%和33%，差异具有统计学意义，高剂量SOR102组和安慰剂组实现症状缓解的患者比例分别为56%和0%，高剂量SOR102组和安慰剂组实现内窥镜改善的患者比例分别为40%和0%，高剂量SOR102组和安慰剂组患者的UC-100评分分别较基线降低18.1分和8.5分。SOR102在研究中表现出良好的安全性，不良事件的严重程度主要是轻度至中度，未观察到新的安全性信号。
艾伯维的Lutikizumab（IL-1α；IL-1β）在溃疡性结肠炎单药治疗的Ⅱ期研究中，虽然在内镜改善的主要终点上显示出数值上高于修美乐的疗效，但结果并未达到足够的差异化，后续会进行联合用药的开发。
但SOR102目前披露的疗效数据仍未能突破60%的症状缓解门槛，TNF-α和IL-23单抗治疗IBD均有近60%的症状缓解率，因此SOR102对TNF-α和IL-23双靶的联用并未能使IBD患者深度缓解，因此双抗中的双靶点的协同效应可能成为IBD药物开发的重点。

Lutikizumab在化脓性汗腺炎（HS）中表现出色。一项为期16周Lutikizumab治疗的Ⅱ期临床试验的结果显示，在16周时，不同剂量Lutikizumab治疗组的患者HiSCR应答率与安慰剂组相比有所改善。LTK300mg每周一次或每两周一次治疗组表现出较高的HiSCR75和HiSCR90应答率，目前已经进入Ⅲ期临床试验，预计于2027年公布临床数据。
比奇珠单抗(IL-17A/F）国内的中重度斑块状银屑病和中重度化脓性汗腺炎两项适应症的上市申请已获得CDE受理，国内银屑病数据尚未公布，但其在化脓性汗腺炎中展示出良好的疗效。
在2025年欧洲皮肤病与性病学会大会上公布了比奇珠单抗的最新临床数据：中重度化脓性汗腺炎患者中，三年随访结果显示其在最严格的临床终点下依然能够实现持久病情控制。结果显示，367例患者第48周时HiSCR50/75/90/100应答率分别为79.9%/64.0%/42.3%/30.2%，第148周时维持于90.2%/81.2%/64.3%/50.1%。比奇珠单抗在HSI期临床试验中观察到的疗效和HRQoL改善可持续至治疗3年，药物耐受性良好，治疗3年未发现新的安全性信号，这表明比奇珠单抗对中重度HS患者治疗的深度应答与持久性。在与司库奇尤单抗的对比实验中显示出更优的疗效。
化脓性汗腺炎领域目前研究最多且进展最快的为IL-17F/A双抗，也是目前疗效最好的双抗，但HiSCR90仍没有突破性结果，因此化脓性汗腺炎中“IL-17×X”可能成为有机会的双抗模式。

除此之外，针对银屑病的双抗开发也较多，而银屑病的双抗开发也主要集中在IL一17A/F双靶中，其中UCB的比奇珠单抗已经批准上市，Ablyn×自研的Sonelokimab和丽珠/鑫康合自研的LZM-012已经进入临床Ⅲ期阶段。
在中重度斑块状银屑病患者中，四年随访数据显示比奇珠单抗能够维持长期缓解，并有望缓解降低银屑病关节炎的进展风险。Sonelokimab最近也公布了其治疗银屑病关节炎的Ⅱ期临床试验结果，结果显示sonelokimab可显著改善患者症状且安全性良好，治疗12周时近半数患者关节症状减轻50%以上，超过3/4患者皮肤症状减轻90%以上，第24周时有近半数患者同时实现关节症状减轻70%、皮肤症状完全清除。
安全性方面，sonelokimab整体耐受良好，不良事件发生率与已知IL-17抑制剂类一致，常见不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位红斑和头痛。口腔念珠菌感染发生率较低，均为轻中度，未见复发。研究中未发现炎症性肠病、严重肝脏酶学异常、重大不良心血管事件、抑郁或自杀倾向等特殊安全性信号。
丽珠集团和鑫康合合作的LZM012在与可善挺(司库奇尤单抗，IL-17A抑制剂）头对头临床3期研究中达到主要研究终点。结果显示LZM012起效更快，短期和长期疗效优异除此之外，LZM012的用药便捷性更高，安全性数据与对照组相当，不良事件谱相似。
IL-17靶点在银屑病中的优势较大，多个处于临床后期阶段的产品均靶向IL-17A单个靶点，而IL-17A/F双靶在银屑病中有不带来安全性风险前提下提高疗效的作用，因此可以预见LZM012的上市很可能为国内银屑病的临床用药带来变革。
Th17通路是自身免疫疾病的主要致病通路，因此对Th17通路中的细胞因子抑制多可以用来治疗多种自身免疫疾病，但Th17通路抑制目前仅在银屑病领域实现深度缓解，而在炎症性肠病、化脓性汗腺炎的开发中，Th17通路内的抗体开发仍存在明显的“疗效瓶颈”。除此之外，Th17通路存在免疫平衡，易出现“兔疫漂移”的不良反应，因此开发跨炎症通路的双抗是必要的。

公司聚焦抗体AI设计，核心技术基于几何深度学习的蛋白质结构预测与抗体建模算法，自主研发平台在建模精度上超越AlphaFold2，联合创始人朱祯平博士拥有38年生物制药研发经验。公司由清华大学智能产业研究院孵化，2021年成立后快速完成多轮融资。公司已公布的自免双抗临床前管线共4条，其中HXN-1002和HXN-1003已授权给赛诺菲，而未授权的HXN-1011和HXN-1013的临床前数据已在2025年EAACI上展示，两款抗体均基于理性设计，其中HXN-1011在临床前已展示出优于上市或临床阳性对照药物的疗效。

公司由来自著名美国制药企业回国人员孟庆武和袁清安共同创立，并在美国建立了拥有实验室的全资子公司ExcyteLLC，形成了中美双轮驱动的药物研发中心。公司已建立起多个核心技术平台和抗体库资源，满足了抗体药物的自有知识产权、简化生产工艺、降低生产成本、延长抗体药物半衰期等要求。公司基于FIST双抗平台已开发多个TCE产品，CD3/CD19MN/SLE两个自免适应症开发进度处于全球第一梯队，同时拥有CD19/CD3和BCMA/CD3TCE产品。

公司成立于2013年，为浙江华海药业的子公司，公司持续专注于创新与发展，已建成完善的一体化生物新药研发平台和体系，包括单抗、双抗、融合蛋白及ADC等药物研发平台和符合GMP标准的原液和制剂中试平台。目前公司产品管线丰富，覆盖肿瘤、自身免疫疾病和眼科疾病等重大疾病领域，在研项目超过20个，多个进入临床阶段。其中在自免双抗中，公司布局IL-11/TSLP双抗和IL-17A/IL-36R双抗，目前IL-11/TSLP双抗已进入临床|期阶段。

公司成立于2012年，致力于创新疗法的发现、开发及商业化，重点解决PD-1/PD-L1抗体为代表的现有疗法不能治疗的疾病，以满足中国及全球在肿瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病方面未获满足的医疗需求。公司已建立LeadsBody平台、X-body平台和TOPiKinectics平台，并基于三大核心平台开发了多个管线，在TCE开发领域，公司开发了全球领先的CD19/CD20/CD3TCE产品，预计2026年一季度向FDA提交IND申请，目前该产品已以NeWCO的方式授权给AditumBio公司。

公司于2016年成立，2021年在香港联交所主板上市，公司针对自身免疫疾病、肿瘤、神经退行性疾病治疗领域搭建起差异化、多元化的产品管线，公司依靠创新抗体发现平台，结合杂交瘤、噬菌体展示文库技术和最新机器学习等人工智能手段，已开发出多种形式的抗体药物，自免双抗中开发出CM336(BCMAtimesCD3）CM512（TSLP×IL-13）和CM536（OX40LtimesIL13）等多个双特异性抗体，三个分子均已完成对外授权。
其中CM512为全球首款长效sfTSLPtimes|sfL-13双阻断剂，人体半衰期约为70天，有望实现geq3个月给药间隔，目前正在积极推进CM512治疗中重度AD、CRSwNP、哮喘、COPD、慢性自发性荨麻疹等多项临床Ⅱ期试验。CM336为潜在BIC的mathsfBCMAtimesmathsfCD3双抗，采用皮下注射，CM336治疗自身免疫性溶血性贫血的ⅡT试验结果已发表于《新英格兰医学杂志》，CM336在自免领域具有极大潜力，目前正在快速推进中。

公司成立于2015年，专注于自身免疫及过敏性疾病生物疗法，拥有完全自主研发的药物管线及成熟的商业级规模的内部生产能力，目前公司已形成多个创新品种的产品管线，其中1个品种已获批上市，2个品种处于临床川期，4个品种分别处于临床Ⅱ期及「期。公司目前开发的自免双抗均处于临床前期，分别为QX027N应用于呼吸和皮肤领域、QX030N未披露、Qtimes031mathsfN应用于呼吸领域及Qtimes035mathsfN应用于呼吸和皮肤领域。多款分子的临床前授权完成显示出公司在自免领域深刻的理解及强劲的研发实力。
其中mathsfQmathsftimesmathsf030mathsfN公司已与CalderaTherapeutics达成合作，交易对价为1000万美元一次性、不可退还及不可抵扣的预付款及Caldera约24.88%的股权，有机会获得最多5.45亿美元的额外付款及首次商业销售后的一段特定时间内销售净额的分级特许权使用费。
而Qtimes031mathsfN也在临床前达成了合作，Qtimes031mathsfN是一款IL-33/TSLP双抗，IL-33和TSLP两个靶点组合将有望涵盖呼吸领域的大多数自免患者。根据协议，罗氏将获授予研究、开发、注册、生产及商业化Qtimes031mathsfN的全球独家权益，作为对价，公司将获得一次性、不可退还且不可抵扣的首付款7500万美元，并有资格获得与产品开发、监管批准及商业化相关的至多9.95亿美元的里程碑付款，以及潜在未来产品销售的梯度特许权使用费。


研发失败或进度不及预期风险：双抗药物开发难度大，周期长，需要平衡多个因素的影响，临床前需要长时间的筛选和优化，因此极易出现研发失败或进度不及预期的可能性，研发失败将导致前期投资无法收回，研发进度不及预期则可能导致进入目标市场过晚从而失去先发优势。
不良反应阻碍药物研发风险：TCE类药物中CRS和ICANS风险是该类药物开发过程中极危险的不良反应，因此在前期开发中CRS和ICANS率的控制是药企需要重点关注的地方，而在其他自免双抗研发中，免疫原性则是药物开发过程中需要筛选和优化的重点，这是因为相较于TCE靶向膜蛋白，其他自免双抗往往靶向游离蛋白，而游离蛋白易与抗体形成大型免疫复合物，从而影响药物发挥正常作用，因此需要重点关注双抗药物的不良反应，警惕由于过高的不良反应发生率阻碍药物开发的风险。
销售不及预期风险：自免双抗药物研发成功与目前的相关单抗为同一市场竞争关系（同一靶点不同表位除外），不能成为前后线用药关系，因此自免双抗药物针对目前单抗药物渗透已十分成熟的市场需要警惕销售不及预期风险。