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1、小核酸，大时代，靶向治疗新纪元本报告导读：小核酸药物行业近期BD和数据催化密集，随着技术平台的成熟和适应症的不断拓展，属于小核酸药物的治疗时代将逐步开启，我们重点关注siRNA药物在常见病大适应症的商业价值。投资要点：技术升级和产品获批推动平台成熟，siRNA药物已从“罕见病”过渡到“常见病”。小核酸药物是继小分子和抗体药物后的第三浪，具有靶点拓展能力强、研发延展性强、药物作用长效且不易耐药等特性。小核酸药物的种类多样，其中siRNA药物的安全性和长效性更好，已成为国内药企的开发重点。自2016年起，随着GalNac递送系统的升级和完全修饰的应用，siRNA药物进入快速发展期，在罕见病领域验证

2、其价值，目前逐步进入了常见病的研发兑现阶段，在心血管疾病、慢乙肝、减重、抗凝、自免等大适应症均可能会有“大药”的诞生。MNC在小核酸领域的交易火热，我们认为该领域的BD交易会持续发生，中国企业或将大放异彩。海外MNC结合自身在适应症方面的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。我们认为，这个领域的授权交易仍会持续发生，一方面，肝内递送系统已经成熟，小核酸药物技术上的优势和商业化的价值已被验证；另一方面，大量药企面临专利悬崖困境，需要新产品弥补管线组合潜在风险，从深耕小核酸技术平台的公司购买管线是比较快速的“补强”方式。进一步地，我们预计交易卖家会更多来自于中国，因为小核酸

3、药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特别的是化学合成方面的优势，中国企业可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。平台化特点显著，关注适应症的卡位和肝外递送的突破。当前的siRNA药物的产业化进程在于靶点和生物学机制清晰的常见病的商业化，虽然siRNA药物在搭建好底层技术平台后分子PCC的速度非常快，但基于其长效化特性，我们认为该机制的药物仍然具有先发优势（临床时间长），率先卡位的企业仍然能获得较好的商业化收益或者对外合作的可能性。因GaINac递送系统的效率和特异性高，且专利有突破空间，我们认为这个机制的药物在致病基因或机制

4、明确的疾病和肝内靶点的内卷程度会非常高，未来的破局或在于对新疾病领域，特别是过去难以成药的靶点的探索，以及肝外递送系统的突破。国内相关企业：1）已上市企业：悦康药业、恒瑞生物、石药集团、君实生物、前沿生物、福元医药、成都先导、圣诺医药等；2）未上市企业：舶望制药、瑞博生物、靖因药业、圣因生物、大睿生物、维亚臻生物等。风险提示。研发进度不及预期的风险，竞争加剧的风险，商业化不及预期的风险。相关报告1曙光已现，小核酸药物迎来大时代1.1小核酸调节蛋白生成，siRNA和ASO是目前主要开发方向小核酸药物为人工合成的核酸序列，可根据成药技术进一步划分为siRNA、ASO等多个药物技术。核酸药物是指人工

5、合成的DNA或RNA片段，通过靶向mRNA，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。小核酸药物是核酸药物中的重要分支，具备高度靶向性和序列特异性，正逐步成为继小分子和抗体药物之后的重要成药路径。小核酸药物可以主要分为反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA)、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer）等,其中全球的药物开发重点主要为siRNA和ASO。ASO与siRNA的成药机制不同，可实现的临床治疗潜力因此不同。ASO为单链核酸，其长度通常在13至30个核苷酸之间，该类药物作用机制多，包括但不限于：1）通

6、过碱基互补与目标mRNA结合并招募RNaseH介导mRNA降解；2）通过空间阻断影响剪接或起始密码子识别导致翻译停滞;3）干扰mRNA成熟的拼接机制，通过与pre-mRNA相互作用，调节可变剪接和增加目标蛋白表达。因此除了沉默目标RNA，具有入核能力的ASO也可以作用于pre-mRNA用于增加蛋白质活性，理论上能够覆盖更多疾病种类，如治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病如脊髓型肌萎缩症等。siRNA是双链RNA分子，长度约为21-23个核苷酸，成熟的siRNA被组装到RNA诱导的沉默复合体（RISC）中，然后siRNA被分离成正义链和反义链，正义链从复合体中释放出来形成成熟的RISC，反义链则作为引