2021年mRNA技术产业链市场规模发展研究报告（37页）.pdf

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1、神经网络模型可以设计高标准的 5UTR 结构。5UTR 区域也是影响翻译效率的主要因素，有研究表明 5端非结构区不应包含上游开放阅读框，从而可以避免错误翻译启动和替换阅读框。根据 Moderna 2019 年科学日报告，评价 5UTR 区域的主要指标有蛋白质的表达量以及翻译的起始保真度。改进 5UTR 区域的传统方法包括引入 Kozak 序或者保持短且松散的设计。但可选的 5UTR 结构数量可达到 2*109 个，筛选的难度很大，由此基于 5UTR 库的多核糖体分析的神经网络模型诞生，可以预测 5UTR 区域的表达效果，从而大大提升mRNA 的制备效率和有效性。目前在此方面的领军者是 Mode

2、rna，其与华盛顿大学 Seelig 实验室合作的神经网络模型在经过筛选后于 mRNA 表达和起始保真度方面均达到了标准以上。3UTR 区域是 mRNA 不稳定因素的集中区域，其中 AU(AREs)富集序列、AUUUA重复序列和 GU 富集序列(GREs)是引起 mRNA 不稳定的最常见因素。而优化此区域结构可以提高 mRNA 的效力。目前的主流方法包括引入稳定元件(人类-珠蛋白/-珠蛋白)，增强 mRNA 的半衰期。比如 BioNTech 的专利中使用的 2 个球蛋白串联的 3UTR 显著增强了 mRNA 稳定性。mRNA 在进入体内的过程中本身因为可以刺激 Toll 样受体从而激发人体的免

3、疫反应被降解，而核苷酸类似物的设计可以使这一过程不再被激活。其中较为常见的核苷酸修饰物为尿嘧啶类似物，因为 mRNA 在转录后由无需模板的尿苷化过程形成 3端的尿苷酸尾，能够被尿苷酸特异性核酸酶 Dis3L2 识别，引发 35端降解，而尿嘧啶类似物可以避免这种降解。具体的例子包括尿嘧啶转变为假尿嘧啶、N1-甲基假尿嘧啶等。在 Moderna 的序列修饰中就将尿嘧啶修改成了 1-甲基-假尿苷(1m)，从显著提高了mRNA 的稳定性。Poly(A)尾是在 mRNA 的 3末端添加的非模板化腺苷，在 mRNA 的翻译和稳定性中起到了关键作用。此部分的难点是其难以排序和准确测量 Poly(A)尾的长度

4、，传统的观点认为，Poly(A)尾越长保护作用越好，但最新的研究显示，Poly(A)尾的长度会因用于蛋白质表达的细胞类型而异。根据 Elsevier 杂志上 Kwon 等人的研究显示，目前通常使用64-150nt 长度的 Poly(A)尾来实现最高水平的蛋白质表达。Poly(A)尾在生成一般采用体外转录期间共转录进行，由此方法生成的 Poly(A)尾的长度具有一致性，所以可进行批量控制。我们在此把两款上市的 mRNA 新冠疫苗(BioNTech/Moderna)作为对比，由此验证上述 mRNA 构建过程的关键步骤和现有仍然存在的进步空间。目前这两款疫苗都在我们提到的序列设计的关键环节中进行了定制化的完善，目前还需要改进的地方在终止子的选取上仍有加强空间。