基因慧：2021肿瘤基因及分子检测蓝皮书（183页）.pdf

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1、与肿瘤相关的基因，从主导程度上，与肿瘤相关的基因也分为驱动基因(drivergene)和伴 随基因(passengergene)。驱动肿瘤发生的突变称之为驱动突变(drivermutation)，它们赋予肿瘤细胞相对于临近细胞具有选择优势，存在于驱动基因中，与之相对的便是伴随基因和伴随 突变。驱动基因和驱动突变也分别作为药物研发的靶向基因或靶点。有一点需要注意的是，驱动 基因上也存在伴随突变。不同突变基因的突变频率在不同癌症中有所不同。体细胞(somatic)或获得性(acquired)突变：发生在出生后(或至少在受孕后)。它们仅存在于肿瘤细胞中，而不存在于身体的其他细胞中。发育早期发生的体细

2、胞突变可能会影响更多细胞(镶嵌现象)。体细胞突变也通常被称为驱动突变，当检测到已开发靶向治疗的体细胞突变时，它被称为可操作突变(actionablemutation)。近年来，已经开发出许多针对这些突变的药物，以控制癌症的生长。.胚系(germline)或遗传性(hereditary)突变：突变从父亲或母亲遗传的，并在受孕时出现。有时在受孕时会发生突变(散发性 突变)，因此它不是从母亲或父亲那里遗传的，而是可以遗传给后代的。 胚系突变可能是显性 的(dominant)或隐性 的(recessive); 此外，胚系突变的 外显率(penetrance) 携带特定基因变异的人未来出现基因型对应表型

3、的 比例 也各不相同。半个多世纪后，Huebner和Todaro于1969年提出致癌基因假说;1970年，华盛顿大学的PeterDuesberg和Vogt证实RSV基因组包含RNA序列;同年威斯康辛大学的Temin和Mizutani以及麻省理工学院的DavidBaltimore发现了RSV中将RNA转录成DNA的逆转录酶，一因此获得1975年的诺贝尔生理学或医学奖。 而其中的 cDNA克隆技术也是 后来第 家知名生物技术企业基因泰克(Genentech)的技术基础。1974年，加州大学旧金山分校的 Bishop和Varmus的实验室通过cDNA探针对src基因的含量进行了测定，发现病毒感染后的

4、细胞及正常细胞中均有src基因，分别称为vsrc和csrc。而RSV通过与鸡细胞c-src癌基因重组或转导获得了肿瘤转化能力。二人因为发现逆转录病毒的细胞起源 获得1989年生理学或医学奖。20世纪初，人类基因组计划完成，加速人们系统地分析肿瘤发生发展过程中遗传学的改变。第一例完成全基因组测序的实体瘤是恶性黑色素瘤，共鉴定出30000余个体细胞点突变(碱基置换)，其中187个是非同义突变。正如在第一个致癌病毒发现近半个世纪后，才发现病毒的致癌基因。与肿瘤相关的基因往往在被发现细胞信号通路相关的若干年后，才证实与具体的肿瘤相关。下面举例了热点基因首次发现与肿瘤相关的信息:microRNA(简称m

5、iRNA)是一类单链、非编码小RNA分子，包含约22个核苷酸，且其前提具有标志性的发卡结构。miRNA通过与mRNA分子内的互补序列碱基配对，发挥调控表达的作用(例如使RNA沉默)。miRNA与癌症的研究最早见于Croce博士团队。他们发现在大多数临床慢性淋巴细胞白血病病例中两个miRNA (miR-15a和miR-16-1)都被删除或下调，并进一步确认为肿瘤抑制因子。与正常细胞相比，肿瘤细胞miRNA通常表现为拷贝数变化(扩增/缺失)、异常转录机制及表观遗传变化等，使得癌细胞进化出维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、激活侵袭和转移并诱导血管生成的能力(PMID: 29263891)

6、。全基因组分析表明miRNA表达特征与肿瘤类型、肿瘤分级和临床结果相关，因此 miRNA是肿瘤诊断、预后的潜在标志物及治疗的候选靶点，最近一项研究表明(PMID: 34226586)，高度转移性肿瘤通过细胞外囊泡(EV)转运miR-1246 来诱导肿瘤内皮细胞的耐药性。2013年使用MRX34(脂质体配制的 miR-34模拟物)进行的首个miRNA替代疗法在临床试验研究中被应用于转移性肝癌(PMID: 27917453)。尽管多个miRNA靶点被发现，但它们在肿瘤发生中的功能