【研报】双特异性抗体行业深度报告：曙光初现的抗体V2.0聚焦肿瘤领域-20201018（40页）.pdf

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1、双特异性抗体行业深度报告 2020-10-18 证券分析师：周豫 执业证号：S1190520070002 证券研究报告 曙光初现的抗体V2.0，聚焦肿瘤领域 研究助理：霍亮 执业证号：S1190120080002 守守正正 出奇出奇 宁静宁静 致远致远 1 核心观点 双特异抗体可通过特有的作用方式，发挥单抗无法实现的生物学功能，这些功能包括但不限于衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信 号通路、形成蛋白复合物等；全球已有3款双抗药物（Trion的Removab、安进Blincyto、罗氏Hemlibra）获批上市，适应症 包括肿瘤和血友病 双抗新启动临床数逐年增加，适应症聚焦肿瘤领域；国内外药企通过管线

2、引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐加速 双抗生产的难点在于避免链错配问题，为解决该问题，主流的双抗技术公司均拥有自身的双抗技术平台，按照双抗结构的不同 可分为两大类：1）KiH、CrossMab、ART-Ig等全长双抗平台；2）BiTE、DART、TandAb等片段双抗平台 双抗的靶点选择和搭配非常关键，目前主流的双抗有3大类：T细胞连接器（如CD3+CD19）、免疫靶点组合（如PD-1+LAG- 3）、肿瘤TAA组合（如EGFR+cMET、HER2双抗等） 双抗药物的价值在于解决未满足的临床需求。例如安进Blincyto获批用于治疗微小残留病变(MRD)，罗氏Hemlibra减少了A型

3、血友病注射的频率，强生EGFRxcMET双抗JNJ-6372对于奥希替尼耐药和EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌有良好的治 疗效果 风险提示：研发进度不及预期 qRrMqRpPqNnMsNtRnQoOsN7NbPaQmOrRnPpPfQqRoOeRrQwP8OrQsMwMnQnQxNoPyQ CONTENT 目 录 一、欲善其事：双抗行业简介 请务必阅读正文之后的免责条款部分守正 出奇 宁静 致远 二、先利其器：主流双抗平台梳理 三、本固枝荣：双抗的靶点选择 ART-Ig 可解决双抗组装问题的代表性技术平台 Orthogonal Fab IgG DVD-Ig Ig Isotype Azy

4、metricXmAb DuoBodyBiclonics BiTE Nanobody DART ImmTACTriTAC TandAb 12 罗氏Knobs-into-Holes技术：全长双抗的基石平台 Knobs-into-Holes（KiH）技术： 将一个抗体的重链CH3区某较小的苏氨酸突变为体积较大的酪氨酸，形成突出的Knob型结构; 同时将另一个抗体重链CH3 区某较大的酪氨酸突变成较小的苏氨酸，形成凹陷的Hole型结构，“凸”重链更倾向和“凹”重链配对 KiH本质上是基于空间位阻的促进重链异二聚体化的技术，可解决异源抗体重链错配的问题（90-95%正确装配），但无法 解决轻链错配的问题

5、；KiH通常作为基础平台和其他技术组合，形成新的双抗平台 1997年由基因泰克研发，目前相关专利已经过期 资料来源：Creative Biolabs，太平洋证券研究院整理 KiH双抗平台示意图 Knob Hole 纯化 纯化 组装 目标双抗 13 罗氏CrossMab和ART-Ig技术：解决了轻链错配的问题 CrossMab平台： 在KiH平台基础上通过链交换技术，将A抗体Fab结构 域中的CL与CH1互换，而B抗体的Fab结构则保持不变， 解决了轻链错配问题 CL和CH1的结构类似，因此互换位置对抗体功能影响 较小 代表产品为VEGFxAng-2双抗RG7221和RG7716 资料来源：Ch

6、ugai Presentation，太平洋证券研究院整理 FAST-Ig平台可基本解决装配问题 ART-Ig/FAST-Ig平台： 特异性的改变重链CH3结构域的电荷，促进异源重链的 配对，相当于电荷版本的KiH技术 本技术由罗氏子公司Chugai开发，代表产品为Hemlibra （此产品同时使用了KiH、ART-Ig和共同轻链技术） ART-Ig的升级版FAST-Ig技术，在重链CH3正负电荷改 造的基础上，在重链CH1和轻链CL也引入正负电荷，解 决了轻链错配问题 CrossMab平台示意图 CL和CH1交换组装 资料来源：Roche官网，太平洋证券研究院整理 14 片段双抗代表性平台：B