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1、Copyright 2022 HLT All Rights Reserved.HLT-傅晓红2022年5月19日HLT HLT HLTCopyright 2022 HLT All Rights Reserved.HLT HLT HLTCopyright 2022 HLT All Rights Reserved.FDA对基因治疗临床试验的建议基因治疗指南基因治疗指南研发指南研发指南研究人群研究人群1.产品的作用机制是否能够适用于该疾病2.患者治疗获益的预期时间3.其他治疗方案的可及性和有效性4.不建议同时招募儿童、青少年患者与成年患者进一步细化了入组人群的考量治疗计划治疗计划I/II期纳入患者量

2、较少的临床试验，建议采用交错的受试者入组来减轻产品相关的预期风险CAR-T的剂量应基于患者的体重和体表面积进行调整疗效终点疗效终点需要能够反映产品的临床意义，通常采用客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）等疗效指标安全性终点安全性终点长期随访长期随访1.评估患者发生的与该产品相关的AE2.长期随访至少15年1.细胞因子释放综合症(CRS)，神经毒性、肿瘤溶解综合征（TLS）、巨噬细胞激活综合征2.监测外源基因表达3.推荐常规随访15年1.Center for Biologics Evaluation and Research.Human Ge

3、ne Therapy Products Incorporating Human Genome EditingJ.FDA-2021-D-03982.Center for Biologics Evaluation and Research.Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell ProductsJ.FDA-2021-D-04042022年3月HLT HLT HLTCopyright 2022 HLT All Rights Reserved.研究人群所有CAR-T治疗的的患者都应该纳入LTF

4、U中长期安全性终点逆转录病毒（RCR）的潜伏再激活和导致长期感染的风险；RCR基因整合、基因编辑、延长表达的致瘤风险收集数据CAR-T续存、CAR-T载体监测、病史、体格检查、实验室检查、AE（新发肿瘤、神经系统疾病、风湿病或其他自身免疫病、血液系统疾病）RCR监测随访时间点在治疗前、治疗后3、6、12个月和之后的15年里需要对随访患者的样本进行RCR阳性表达检测；若在治疗后的监测中出现RCR阳性，则需要对其进行进一步分析和开展后续更密集的随访；若在第一年的监测中RCR均为阴性，则后续的15年只需要通过收集患者的病史资料来评估该患者没有出现RCR诱导的疾病如：肿瘤、神经系统和血液系统疾病。随访

5、方式至少5年的临床随访（结合检验检查评估）；和至少10年的长期随访（通过问卷或电话形式）报告以年度报告的形式交给INDsFDA 对CAR-T产品给药后的长期随访（LTFU）要求2020年1月1.Center for Biologics Evaluation and Research.Long Term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy ProductsJ.FDA-2018-D-21732.Center for Biologics Evaluation and Research.Testing of Retroviral V

6、ector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-upJ.FDA-1999-D-0081HLT HLT HLTCopyright 2022 HLT All Rights Reserved.患者样本量综合考虑目标疾病的流行病学特征、预计的AE发生频率、所选安全性和疗效临床终点疗效评价除了收集治疗相关的临床结局外，也需要收集患者特征、病史、疾病进展情况、预期寿命和合并症安全性评价对于有整合或具有潜伏期然后