Portal：2026助力药物发现白皮书-攻克透膜性难题：胞内递送技术开启药研新时代（12页）.pdf

1、Portal.Bio攻克透膜性难题胞内递送技术开启药研新时代PORTA lwww.portal.bio鸣谢合作伙伴PORTA lwww.portal.bio自选生化筛选活细胞筛选Portal赋能PORTA l药物化学优化$目标分子攻克透膜性难题：胞内递送技术开启药研新时代借助Portal 独创膜穿孔技术在透膜性优化前开展活细胞筛选，加速早期研发进程在本文档中，你将了解：Portal的机械穿孔（“Boosting”）可将分子直接递送到活细胞内，使药物活性与透膜性脱钩Portal 技术能够实现早期的直接生物学筛选，降低候选药物风险并节省药物化学成本Portal技术可获取实时的活细胞动力学和结合数据

2、，同时保留原代细胞中靶点的天然构象Portal技术与常用检测试剂兼容，例如 Promega 的 NanoBRET 和 LgBiT/HiBiT Galaxy-i 系统可与自动分液集成，实现高通量筛选（HTS）Portal 技术可实现对不透膜分子的细胞内递送，利用活细胞筛选，直接进行生物学导向的药物发现；在药化投资之前验证生物活性，简化药物发现流程大多数早期药物分子是不透膜的，包括小分子、DNA 编码化合物库（DEL）和大多数多肽。针对不透膜性带来的挑战，传统应对方法是：在药物发现的早期阶段通过使用生化检测和无细胞检测来筛选候选药物以缓解这一问题（Wang,2010）。原因在于药物靶点通常无法以其

3、完整、天然的状态被纯化，因此需要纯化靶点亚基用于生化筛选检测；或者由于检测材料或缓冲液的细胞不相容性而使用细胞裂解液。这种方法通过在非天然环境中识别候选分子用于进一步开发，带来了很高的风险。即便早研阶段可以使用细胞筛选，这类筛选也不得不使用与疾病相关性较低的细胞系，而不是原代细胞。此外，研究中经常使用刺激性化学试剂对细胞进行透膜处理，这会影响细胞的完整性和功能。如果希望使用活的、完整的细胞，那么只有本身具有透膜性的分子才能通过这种方式进行筛选这就限制了发现那些尚未具备透膜性的候选药物的潜能，或者在研发一开始就不得不花时间优化分子的透膜能力。这显然还是会限制可采集的数据类型。而在获得初始苗头化合

4、物后，药物化学（MedChem）优化耗时且昂贵，为实现兼具药物透膜性与生物验证，往往需投入超 100 万美元及1 年以上时间（Paul,2010）。通常情况下，MedChem 工作之后，很大比例的透膜化分子由于细胞环境的复杂性（与过度简化的筛选检测相比）而被弃用（Hughes,2011;Chavan,2024）。这可能导致有潜力的候选药物丢失，有时需要重新设计检测以重新启动发现过程，或者在重大投资后项目可能失败（图 1）。Portal 的胞内递送技术，可以重新构想并加速药物发现流程，该技术支持科研团队在 MedChem 投资之前进行活细胞检测，尽早降低候选药物的生物学风险，使得 MedChem

5、 工作可以集中在已验证的分子上，从而节省大量时间和成本（图3)。Portal 技术支持在活细胞中发现的苗头化合物，可助力科研团队可尽早摆脱透膜性问题，对作用机制（MOA）产生更广泛的见解，并且通过在复杂的细胞环境中进行早期测试，可以识别出保真度更高的苗头化合物（图 1）。生化筛选当前方法药物化学优化$细胞筛选弃用目标分子时间线图1.由于药物分子的透膜性挑战，当前的药物发现流程使用过度简化的生化或基于裂解液的筛选检测，使许多分子经历昂贵且耗时的 MedChem 投资，但其中许多优化后的分子在细胞中测试时仍被弃用。Portal 的细胞内递送技术能够在药物发现流程的早期、MedChem 投资之前进行

6、活细胞检测以降低生物学风险，通过提前将透膜性问题与药物保真度脱钩，从而节省大量时间和成本。infoportal.bioPage 3(A)CurrentSmall MoleculesPeptideHeterobifunctional MoleculesDELs(B)(C)BoostGFPTransmitted light图2.A)药物发现阶段，不透膜的分子可通过 Portal 的机械穿孔技术递送到细胞质中。B)该过程的工作原理是让细胞通过均匀的孔以使细胞膜变形，导致扩散性摄取，称为“Boosting”。C)细胞以功能性方式摄取材料，如本例所示，在Portal的机械穿孔技术处理后，诱导多能干细胞（