创新药行业周报：默沙东HIF~2α抑制剂belzutifan联用仑伐替尼治疗2L+ RCC NDA已获FDA受理-260308（28页）.pdf

1、2021华创版权所有证券研究报告证券研究报告创新药周报20260308：默沙东HIF-2抑制剂belzutifan联用仑伐替尼治疗2L+RCC NDA已获FDA受理本报告由华创证券有限责任公司编制报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2026-03-08证券分析师 刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：联系人 段江瑶

2、邮箱：联系人 吴昱爽 邮箱：本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分XVUYtQnRsMrOnNrPpPmOtO7NaO6MsQrRoMoQlOnNtQeRrRxOaQnMrQuOtQqNMYqMvN证券研究报告证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载HIF信号通路的生理功能3缺氧（组织氧合不足状态）是实体瘤侵袭性表型的关键特征之一，细胞对缺氧的应答主要由缺氧诱导因子（HIFs）调控。HIF是一类介导适应性转录反应的转录因子，通过激活下游靶基因的转录，促进肿瘤增殖、血管生成、转移及耐药性形成，从而在肿瘤进展中

3、发挥核心作用。VonHippel-Lindau（VHL）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，由抑癌基因VHL突变引起，全球约有20万人患病。VHL基因编码的pVHL蛋白（含和结构域）是E3泛素连接酶复合物的关键组分，其肿瘤抑制功能主要通过调控缺氧诱导通路实现。在常氧条件下，脯氨酸羟化酶（PHD）介导HIF-亚基（包括HIF-1和HIF-2）的脯氨酸残基羟化；经羟基化修饰的HIF-随后与pVHL的结构域结合，通过VCB复合物介导多聚泛素化，最终被蛋白酶体降解。在缺氧或假性缺氧（如VHL功能缺失）状态下，PHD失活导致HIF-无法被羟化，进而逃避pVHL识别及泛素-蛋白酶体降解。累积的HIF-与

4、结构性表达的HIF-1（ARNT）异二聚化，形成有转录活性的HIF复合物（HIF-1或HIF-2），转位入核后结合缺氧反应元件（HRE），驱动下游靶基因的表达。目前发现受到HIF调节的RNA超过7000种，涉及肿瘤发生的各个阶段，其中VEGF的上调可诱导适应性血管生成。HIF功能结构域示意图在正常和缺氧条件下HIF-1/2活性的经典调控通路资料来源：Yi Shi&Daniele M Gilkes,HIF-1 and HIF-2 in cancer:structure,regulation,and therapeutic prospects，华创证券证券研究报告证券研究报告证监会审核华创证券投资

5、咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载靶向HIF-2抗肿瘤4HIF家族转录因子与肿瘤侵袭性密切相关，在多种实体瘤中提示预后不良，长期以来被公认为极具前景的治疗靶点，对与其调控机制及在生理与病理生理学中作用的突破性研究最终荣膺2019年诺贝尔生理学或医学奖。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，高达90%的患者存在VHL抑癌基因失活，导致HIF蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，激活血管形成并刺激肿瘤生长，靶向该通路的治疗策略在ccRCC中具有重要临床价值。研究人员在HIF-2 PAS-B结构域的疏水核心内发现可成药的空腔结构，这一发现促成了HIF-2选择

6、性抑制剂的开发，此类抑制剂可阻断HIF-2与HIF-1的异二聚化，但不影响HIF-1通路的正常功能。该药物通过抑制HIF-2，阻断其与HIF-1形成二聚体，从而抑制下游致癌基因的转录。Belzutifan（PT2977、MK-6482）是进展最快的HIF-2抑制剂，于2021年8月获FDA批准用于治疗VHL相关肿瘤患者，适应症仍在不断扩展中，目前还有多项临床试验正在探索belzutifan与抗血管生成疗法或免疫检查点抑制剂等联合治疗方案的应用潜力。首个HIF-2抑制剂belzutifan的作用机制HIF2-VEGF-VEGFR通路抑制剂开发资料来源：Sophie J Cowman&Mei Ye