去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌治疗的"最后堡垒"，也是新药研发最活跃的领域之一。招商证券《映恩生物招股书梳理暨前列腺癌专题》报告显示，PSMA RDC药物Pluvicto在VISION研究中将总生存期延长至15.3个月（vs 11.3个月），PSMAfore研究中将rPFS延长至12.02个月（HR=0.43），正从3线向2线突破。与此同时，B7H3 ADC（DB-1311/BNT324）、PSMA ADC（ARX517）、STEAP1 ADC（DSTP3086）等多款新药展现出早期竞争力。本文从治疗流程、已获批药物、在研管线三个维度，解析去势抵抗前列腺癌治疗的突破与未来格局。

前列腺癌是雄激素受体（AR）驱动的恶性肿瘤，内分泌治疗（ADT雄激素剥夺疗法）是基石。随着疾病进展，大多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）——即使睾酮水平降至去势水平，肿瘤仍持续进展。CRPC进一步分为非转移性（nmCRPC）和转移性（mCRPC），其中mCRPC患者预后更差，是临床未满足需求最集中的阶段。当前mCRPC的一线治疗以二代AR抑制剂（恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺）和化疗（多西他赛）为主，但这些治疗后多数患者仍会出现疾病进展，进入后线治疗空间。CSCO指南中，mCRPC的治疗分级基于既往是否接受过新型内分泌治疗和化疗，不同分层的患者可选择不同的药物组合。近年来，PARP抑制剂（奥拉帕利等，针对HRR突变患者）、PSMA靶向RDC（Pluvicto）等新疗法的加入，使CRPC治疗从"一刀切"进入"精准分层"时代。

PSMA（前列腺特异性膜抗原）在前列腺癌细胞表面高表达，是理想的靶向分子。Pluvicto（177Lu-PSMA-617）将PSMA靶向配体与β粒子发射体177Lu偶联，实现精准放射治疗。VISION III期临床中，831例既往接受紫杉烷和ARDT治疗的患者随机分组，Pluvicto+标准护理组中位OS 15.3个月（对照组11.3个月），中位rPFS 8.3个月（对照组3.4个月），ORR 29.8%（对照组1.7%）。基于此，Pluvicto于2022年获FDA批准用于PSMA阳性mCRPC的三线治疗（既往接受过ARPI和紫杉烷治疗）。PSMAfore临床进一步探索了Pluvicto在更前线（仅接受过ARPI治疗、未接受紫杉烷）的疗效，结果显示Pluvicto vs 更换ARPI药物的rPFS为12.02个月 vs 5.59个月（HR=0.43），完全缓解率21.1% vs 2.7%。PSMAfore的成功为Pluvicto从3线向2线突破奠定了坚实基础，若获批将进一步扩大其市场空间。

Pluvicto关键临床试验结果

临床试验	患者人群	主要终点	Pluvicto组	对照组
VISION研究	ARPI+化疗后进展	OS	15.3个月	11.3个月
VISION研究	ARPI+化疗后进展	rPFS	8.3个月	3.4个月
PSMAfore研究	仅ARPI后进展	rPFS	12.02个月	5.59个月

以PSMA RDC为代表，多个靶点、多种分子形式在CRPC适应症上展示出有竞争力的早期临床数据。PSMA ADC（ARX517）已展示初步抗肿瘤活性，rPFS约7.5个月；STEAP1 ADC（DSTP3086）处于早期探索阶段；hk2 RDC同样在开发中。B7H3 ADC因其靶点在CRPC中的广泛表达而备受关注。映恩生物DB-1311/BNT324在CRPC中的uORR达28.0%，6个月rPFS率94.7%，mPFS为7.2个月（数据未成熟）。在同靶点ADC中，DB-1311的最新mPFS数据优于第一三共与默沙东的DS-7300（非头对头临床对比）。B7H3 ADC的核心优势在于：1）B7H3在CRPC中的表达与PSMA互不重叠，可覆盖PSMA低表达或阴性患者；2）ADC机制与RDC机制互补，可通过不同途径杀伤肿瘤细胞；3）DB-1311已获FDA快速通道认定，临床开发路径清晰。由于hk2 RDC、STEAP1 ADC等项目推进进度慢于B7H3 ADC，B7H3 ADC有望在CRPC靶向治疗的新一轮竞争中占据重要位置。

展望未来，CRPC治疗将呈现多靶点、多模态协同的格局。PSMA靶向RDC（Pluvicto）已确立在后线治疗中的地位，并向2线推进；B7H3 ADC（DB-1311等）有望在PSMA RDC覆盖不足的患者群体中开辟新市场；STEAP1 ADC、hk2 RDC等新靶点/新模态将进一步丰富治疗选择。联合用药是重要的趋势——DB-1311正在与BioNTech的PD-1/VEGF双抗BNT327/PM8002联用，探索前线治疗可能性；AR抑制剂与靶向治疗的序贯和联合策略也在不断优化。在靶向治疗之外，PARP抑制剂（针对HRR突变患者）和免疫治疗（帕博利珠单抗等）在特定分子分型患者中的应用将进一步深化精准分层。患者从"一刀切"的化疗和内分泌治疗，逐步进入"基于分子标志物的精准治疗"时代。CRPC患者的中位总生存期有望在后线治疗选择不断丰富中获得持续延长。