1、 国家药品监督管理局 2021 年 12 月 目目 录录 一、背景 . 1 二、罕见疾病药物研发的特殊考虑 . 2 1、获取罕见疾病临床数据 . 2 2、关注生物标志物的应用 . 3 3、积极应用定量药理学工具 . 4 4、鼓励建立患者登记系统 . 4 三、临床研发计划 . 4 四、临床试验设计 . 6 （一）探索性研究阶段 . 7 1、研究人群的考虑 . 7 2、起始剂量的选择 . 8 3、推荐剂量的确定 . 8 4、特殊人群用药 . 8 5、初步有效性考察 . 9 （二）关键研究阶段 . 10 1、试验设计选择 . 10 2、试验终点的选择 . 14 3、 研究人群 . 14 4、关键临床

2、试验样本量 . 15 五、安全性评估要求 . 15 六、 沟通交流 . 15 七、 小结 . 16 八、 参考文献 . 17 1 一、背景一、背景 罕见疾病是指发病率/患病率极低的一组疾病的统称。发病率/患病率低是罕见疾病的重要特征，由于中国人口基数庞大，罕见疾病患者的绝对数量并不少，对社会、经济、医疗等多方面均存在不容忽视的影响，是重要的公共健康问题之一。 由于罕见疾病发病率/患病率极低， 病情复杂， 目前对其认识相对有限， 使得罕见疾病药物研发的所面临的困难远远超过常见多发疾病，导致罕见疾病患者的治疗需求远未满足。 由于罕见疾病患者人数少，临床试验开展难度较大，因此罕见疾病药物的临床研发，

3、除了应遵循一般药物的研发规律以外，更应密切结合其疾病特点，在确保严谨科学的基础上，采用更为灵活的设计，充分利用有限的患者数据，获得满足获益与风险的评估的科学证据，支持监管决策。 本指导原则将结合罕见疾病特征， 对罕见疾病药物临床研发提出建议，为罕见疾病药物科学的开展临床试验提供参考。本指导原则主要适用于化学药品和治疗用生物制品， 其他类型的新药或治疗方法的研发可参考本指导原则提供的思路和科学原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。 随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时， 请同时参考药物临床试验质量管理规范（good

4、clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理 事 会 （ International Council for Harmonisation of Technical 2 Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。 二、罕见疾病药物研发二、罕见疾病药物研发的特殊考虑的特殊考虑 1、获取罕见疾病临床数据、获取罕见疾病临床数据 罕见疾病不但发病率/患病率极低， 而且疾病类型繁多， 表型复杂，临床表现多样化，患者人群可覆盖新生儿至老年患者，加之临床诊疗方面对其认知有限，目前积累的基础

5、数据显著少于常见多发疾病，这为新药临床研发的试验设计和有效性评估带来很大挑战。 为提高罕见疾病的药物研发效率，首要是鼓励关注罕见疾病的致病机制研究，为临床研发提供重要依据和研发方向。 对于致病机制不明确或不够了解的罕见疾病， 鼓励申请人在计划开展药物研发之初， 先对拟开发适应症开展临床调研和疾病自然史研究，了解该疾病的发病率/患病率、诊断方法及其准确率、疾病症状/特征、 主要发病人群以及治疗现状等， 获得相对充分的疾病临床数据。疾病的临床数据可以为其参照罕见疾病药物研发思路开展后续临床研发提供合理性依据；也可为适应症人群的定义、关键研究设计、临床试验终点选择等提供有价值的信息； 也可能作为后续

6、临床研究中重要的外部对照数据。 罕见疾病临床数据可通过（包括但不限于）以下途径获得： 疾病自然史研究。可考虑在研发早期开展设计良好、针对疾病自然史的横断面研究、病例对照研究或前瞻性队列研究等。 国内外已公开的相关自然病史研究文献报道。可考虑将相关3 文献进行综合分析， 作为目标适应症疾病自然史和疾病临床特征的支持性数据，但需要注意不同国家或地区之间是否存在异质性（如致病基因、发病率/患病率、严重程度、临床医疗实践等方面的差异），是否可反映我国患病人群的特征。 患者登记平台。可通过患者登记平台收集罕见疾病的临床数据。 临床工作人员调研。可面向目标适应症医护人员开展针对性调研工作。 患者调查。鼓励