【国金证券】下一代颠覆性创新疗法系列1：靶蛋白降解迎来商业化元年-260529（76页）.pdf

1、产业研究深度|医药核心要点TPD商业化拐点：ARV-471获批验证PROTAC成药能力，TPD(靶蛋白降解)进入产业兑现阶段。2026年5月1日，Arvinas的ARV-471获FDA批准上市，成为全球首个PROTAC药物，标志着靶蛋白降解从技术验证迈向商业化兑现。区别于传统小分子“占位抑制”，TPD通过诱导目标蛋白降解，有望突破不可成药靶点限制。当前PROTAC与分子胶双线并进，适应症从肿瘤向自身免疫等领域扩展，KT-621、NX-5948等关键管线持续推进。随着行业进入临床与商业化验证阶段，具备平台能力与差异化靶点布局的企业有望持续受益。靶蛋白降解，有望成为下一代颠覆性治疗范式之一机制：以

2、清除取代占位，靶蛋白降解或成下一代治疗范式（1）机制创新：从“占据驱动”到“事件驱动”的药理学飞跃。传统小分子抑制剂或大分子药物的疗效高度依赖于药物在体内的暴露量和靶点占据率，这要求药物与靶点具有极高的亲和力，且患者必须持续服用高剂量的药物以维持血药浓度。这种化学计量学的作用方式往往导致全身性毒副作用。与之形成鲜明对比，TPD遵循的是“事件驱动”的催化机制。在诱导靶蛋白完成泛素化标记后，PROTAC分子能够从三元复合物中解离出来，继续结合并催化下一个靶蛋白的降解。这种亚化学计量学（Substoichiometric）的催化特性带来了三个维度的巨大优势。极低的给药浓度与高安全性：由于单一降解剂分

3、子可以连续破坏多个靶蛋白拷贝，TPD可以在极低的组织分布浓度下发挥强大的药效。例如，NurixTherapeutics开发的BTK降解剂bexobrutideg（NX-5948），一个药物分子每小时能够催化降解高达10,000个BTK蛋白。这使得该药物即使在穿透血脑屏障（BBB）比率较低的情况下，依然能对中枢神经系统（CNS）内的微胶质细胞肿瘤产生显著的抑制作用。降低亲和力门槛：降解剂与靶蛋白之间只需建立瞬时的弱相互作用即可触发泛素化级联反应，因此理论上所需的结合亲和力远低于传统抑制剂。长效与持久的药效学表现：随着靶蛋白被物理清除，疾病通路的恢复完全取决于细胞重新合成该蛋白的速度，而非药物在血

4、液中的半衰期。这种药效的累积效应使得长周期的低剂量给药成为可能，大幅提高了患者的依从性并减少了毒性反弹。(divcenter)图表1：占位驱动vs.事件驱动(/divcenter)（2）彻底攻克获得性耐药机制。在实体瘤和血液恶性肿瘤的靶向治疗中，获得性耐药是导致治疗失败的首要原因。癌细胞往往通过基因突变改变靶蛋白的活性结合位点构象，或通过代偿性过表达大量的靶蛋白来抵消抑制剂的作用。TPD技术为这些世纪难题提供了终极解决方案。首先，TPD无视活性位点突变。由于PROTAC分子只需要结合靶蛋白表面的任意口袋即可诱导降解，它完全不依赖于蛋白质的催化活性中心。其次，清除具有“支架功能”的激酶。许多靶蛋

5、白（如BRAF、FAK、IRAK4）不仅具有催化激酶的活性，还充当着信号传导复合物中的物理“支架”。传统抑制剂仅能封闭其催化功能，但无法阻止激酶作为支架继续介导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸或转移。TPD通过物理移除整个蛋白质，不仅消除了催化功能，还彻底粉碎了其支架网络。（3）攻克人类蛋白质组中的“不可成药”靶点。在人类基因组编码的约20,000种蛋白质中，仅有不到20%的蛋白质拥有能够被小分子药物紧密结合的深层疏水结构域。剩余的80%包括绝大多数转录因子（TFs）、支架蛋白和非酶调节因子由于表面平坦、缺乏明确的配体结合口袋，长期以来被制药界视为“不可成药”的靶点

6、。TPD技术的出现，尤其是分子胶和新型PROTAC的研发，彻底打破了这一困境。由于降解剂依靠的是空间邻近效应，即便靶蛋白表面只有极浅的凹槽，分子胶也能在靶蛋白与E3连接酶之间诱导出全新的蛋白质-蛋白质相互作用界面。（4）兼具小分子便利性与大分子疗效的颠覆性技术。对比传统药物形态，PROTAC展现出显著的整合优势：既保留小分子药物的口服生物利用度与组织穿透性，又具备抗体级的高选择性及完全消除致病蛋白的能力，同时规避了单抗无法靶向胞内蛋白、siRNA依赖递送载体的局限。这种事件驱动的催化机制不仅突破了不可成药靶点的成药性瓶颈，更通过拓展可靶向蛋白组空间，构建了具有持续输出能力的平台型技术壁垒，为肿